Resumo de Genética Medica

 

Introdução

            Segue a seguir um breve resumo e transcrição desenvolvido através do livro de Genética Medica, sobre Heranças Autossômicas Dominante e Recessiva encontrada no capitulo 4, como também Heranças ligadas ao Sexo capitulo 5 paginas 104 à 115 e Citogenética Clinica: A base Cromossômica das Doenças Humanas capitulo 6 paginas 123 à 138.

Heranças Autossômicas Dominante e Recessiva

Genéticas importantes e bem compreendidas são o resultado de uma mutação em único gene, existe mais de 14.000 características conhecidas de gene único, ou monogênicas, definidas ate hoje nos seres humanos, mais de 13.000 estão localizadas nos autossomos, 788 estão localizadas no cromossomo X e 43 no cromossomo Y, em muitos casos esses genes foram mapeados em locais específicos do cromossomo, clonados e seqüenciados.

Conceitos básicos de Genética Formal

Características monogênicas são também conhecidas como mendelianas, alusão a Gragor Mendel, ele estudou sete características na ervilha cada uma das quais é determinada por um único gene, entendeu atributos como altura e formato dos grãos. Compreendendo que a variação é causada pela presença de diferentes alelos em loci individuais, levando a dois princípios básicos.

O primeiro principio da segregação, onde organismos que se reproduzem sexualmente possuem genes que ocorrem em pares e que apenas um membro desse par é transmitido à prole, os genes permanecem intactos e distintos. O segundo é o principio da distribuição independente, estabelece que genes em diferentes loci são transmitidos independente.

Os efeitos de um alelo podem mascarar os efeitos do outro, através de cruzamentos entre ervilhas homozigotas para gene “alto” e plantas homozigotas para o gene “baixo” produz apenas prole heterozigota, Mendel observou que a prole desses cruzamentos era alta, reflete o alelo dominante e recessivo. O termo “recessivo” deriva de uma raiz latina que significa “ocultar” e sua presença é detectada somente quando ele ocorre na forma homozigota.

O principio da segregação descreve o comportamento dos cromossomos na meiose, são transmitidos como entidades distintas de uma geração para a seguinte.

Conceitos básicos de Probabilidade

É uma parte importante da genética médica a avaliação do risco, probabilidade, é definida como proporção de vezes que um resultado ocorre em uma serie de eventos. Durante a meiose, um membro de um par de cromossomos é transmitido para cada espermatozóide ou ovulo, a probabilidade de um dado membro de um dado membro do par ser transmitido é ½, e a probabilidade de que o outro membro do para seja transmitido é também ½.

O principio da independência permite-nos deduzir dois conceitos fundamentais de probabilidade, a regra da multiplicação e a regra da adição, na multiplicação estabelece que se dois ensaios são independentes, então a probabilidade de obtenção de um dado resultado em ambos os ensaios é o produto das probabilidade de cada resultado, na adição estabelece que se quisermos saber a probabilidade de um resultado ou outro, podemos simplesmente somar as probabilidades respectivas uma à outra.

Freqüências Gênicas e Genotípicas

A prevalência de muitas doenças genéticas varia consideravelmente de um população para outra, os conceitos de freqüência genotípica e freqüência gênica nos ajudam a medir e a entender a variação populacional dos genes de doença.

Em 200 indivíduos em uma população para o grupo sanguíneo MN, codificado por um lócus no cromossomo 2, possui dois alelos principais, denominados M e N, os efeitos de ambos os lelos podem ser observados nos heterozigotos, ditos como codominantes: os heterozigotos podem ser distinguidos de ambos os homozigotos, então qualquer um da população pode ter um dos três genótipos possíveis, ele pode ser homozigoto para M (MM), heterozigoto (MN) ou homozigoto para N (NN), na seguinte distribuição de genótipos: MM, 64; MN, 120; NN, 16. A freqüência genotípica é obtida simplesmente dividindo-se a contagem de cada genótipo pelo numero total de indivíduos. A freqüência aqui pode ser obtida pelo processo de contagem direta. Especificam as proporções de cada alelo e cada genótipo, respectivamente, em uma população. Sob condições simples, essas freqüências podem ser estimadas por contagem direta.

Principio de Hardy-Weinberg

Supondo união ao acaso em relação a seus genótipos nesse locus, reprodução aleatória também é denominada panmixia, o genótipo não tem efeito na seleção do cônjuge. Esse principio pode ser usado para estimar as freqüências gênica e genotípica quando homozigotos e heterozigotos dominantes são indistinguíveis, é freqüentemente o caso para doenças recessivas tal como a fibrose cística. Sob a panmixia, o principio de Hardy-Weinberg especifica a relação entre freqüências gênicas e freqüências genotípicas. Ele é útil na estimativa de freqüências genéticas a partir de dados de prevalência de doenças e na estimativa de incidência de portadores heterozigotos de genes de doenças recessivas.

Conceito de Fenótipo

O termo “genótipo” foi definido como a constituição genética de um individuo em um lócus. O fenótipo é aquilo que na realidade é observado fisicamente ou clinicamente, não correspondem unicamente aos fenótipos, resulta da interação do genótipo com o ambiente. Indivíduos com dois diferentes genótipos, um homozigoto dominante e um heterozigoto, podem ter o mesmo fenótipos em diferentes ambientes.

Estrutura Básica do Heredograma

O heredograma é uma das ferramentas mais comumente usadas na genética medica, ilustra as relações entre membros de uma família, e mostra quais os membros da família que são afetados ou não-afetados por uma doença genética.

Herança Autossômica Dominante

Características da Herança Autossômica Dominante

Doenças autossômica dominantes são vistas aproximadamente em 1 a cada 200 indivíduos, por esta razão o casamentos entre dois indivíduos que são ambos afetados pela mesma doença autossômica dominante são incomuns, filhos afetados são produzidos pela união de um genitor normal com um heterozigoto afetado. A herança autossômica dominante é caracterizada por transmissão vertical do fenótipo da doença, ausência de salto de geracos e números aproximadamente iguais de homens e mulheres afetados, a transmissão de pai-filho pode ser observada.

Riscos de Recorrência

O risco de recorrência de um distúrbio autossômico dominante é 50%, devido À independência, esse risco permanece constante, não importando quantas crianças afetadas ou não afetadas tenham nascidas.

Herança Autossômica recessiva

São raras como doenças autossômicas dominantes, heterozigotos portadores de genes de doenças recessivas são muito mais comuns do que os homozigotos afetados. Os pais dos indivíduos afetados são normalmente,  ambos, heterozigotos portadores.

Características da Herança Autossômica Recessiva

Na herança autossômica recessiva é caracterizada pelo agrupamento do fenótipo da doença entre irmãos, mas a doença não é vista usualmente entre os pais ou outros ancestrais, um numero igual de homens e mulheres afetados é normalmente visto, e a consangüinidade pode estar presente.

Riscos de Recorrência

O risco de recorrência para doenças autossômicas recessivas é normalmente de 25%, herança quase dominante, como um risco de recorrência de 50%, é vista quando um homozigoto afetado se casa com um heterozigoto.

“Dominante” versus “Recessivo”: Alguns Cuidados

Embora a distinção entre doenças dominantes e recessivas não seja rígida, um alelo de doença dominante produzirá doença em um heterozigoto, enquanto em alelo recessivo não. Em alguns casos, uma doença pode ser herdada tanto de modo autossômico dominante quanto de modo autossômico recessivo, dependendo da natureza da mutação que altera o produto gênico.

Fatores que podem complicar os Padrões de Herança

Os padrões polidactilia pós-axial e albinismo são muito diretos, há doenças com padrões mais complexos.

Mutação Nova

São uma causa freqüente de aparecimento de doença genética em um individuo sem historia familiar previa do distúrbio. O risco de recorrência para os irmãos dos indivíduos é muito baixo, mas pode ser substancialmente elevado para a prole do individuo.

Mosaicismo Germinativo

O mosaicismo germinativo ocorre quando toda ou parte da linhagem germinativa de um genitor é afetada por uma mutação de doença mas as células somáticas não são. Isso eleva o risco de recorrência para a prole futura do genitor com mosaico.

Penetrância Reduzida

A penetrância reduzida descreve a situação na qual indivíduos que possuem um genótipo causador de doença não desenvolvem o fenótipo da doença.

Penetrância Dependente da Idade

A penetrância dependente da idade é observada em muitas doenças genéticas. Ela complica dos padrões de heranças em famílias.

Expressão Variável

A expressão variável de uma doença genética pode ser causada por efeitos ambientais, genes modificadores ou heterogeneidade alélica.

Pleiotropia e Heterogeneidade

Genes que exercem efeitos em múltiplos aspectos da fisiologia ou anatomia são pleiotrópicos. A pleiotropia é uma característica comum dos genes humanos, diz-se que uma doença que pode ser causada por mutações em diferentes loci em diferentes famílias exibe heterogeneidade de lócus.

Imprinting Genômico

Alguns genes de doenças podem ser expressos diferentemente quando herdados de um sexo ou de outro. Isso é o imprinting genômico, esta associado com, e possivelmente causado por, metilação do DNA.

Antecipação e Expansão de Repetição

Se refere à expressão progressivamente mais precoce ou mais severa de uma doença em épocas mais recentes. A expansão das repetições de DNA tem sido mostrada como a causa da antecipação em algumas doenças genéticas, essas doenças podem ser divididas em três categorias principais, dependendo do tamanho da expansão, da localização da repetição, das conseqüências fenotípicas da expansão, do efeito da mutação e do genitor no qual a grande expansão ocorre tipicamente.

Consangüinidade em Populações Humanas

Embora seja relativamente rara em populações ocidentais, ela é muito comum em outras. É possível quantificar a proporção de genes compartilhados por um casal de parentes estimados o coeficiente de parentesco.

Consangüinidade e a Freqüência de Doenças Recessivas

A consangüinidade aumenta a chance de um casal ser portador de um mesmo gene de doença, isso é visto mais freqüente em heredogramas envolvendo doenças recessivas raras do que naqueles envolvendo doenças recessivas comuns.

Conseqüências da Consangüinidade para a Saúde

No nível populacional, a consangüinidade aumenta a freqüência de doenças genéticas e a mortalidade, quanto maior grau de consangüinidade, maior o aumento.

Heranças Ligadas ao Sexo

Genes ligados ao sexo são aqueles que estão localizados tanto no cromossomo X quanto no cromossomo Y.

Heranças Recessiva Ligada ao X

São varias doenças como hemofilia A, distrofia muscular Duchenne e daltonismo vermelho-verde. Como as mulheres possuem duas copias do cromossomo X e os homens possuem apenas um copia (hemizigose) ,  doenças recessivas ligadas ao X são muito mais comuns entre homens do que entre mulheres.

A herança recessiva ligada ao X é caracterizada por uma ausência de transmissão pai-filho, “salto” de gerações quando os genes são passados através de mulheres portadoras, e uma preponderância de homens afetados. Os riscos de recorrência para distúrbios recessivos ligados ao X são mais complexos do que para distúrbios autossômicos, o risco depende do genótipo de cada genitor e do sexo da prole.

Como a inativação do X é um processo ao acaso, algumas mulheres heterozigotas podem experimentar inativação da maioria dos cromossomos X normais em suas células, essas heterozigotas manifestantes são em geral levemente afetadas.

Heranças Dominante Ligada ao X

Doenças dominantes ligadas ao X exibem padrões característicos de herança, elas são cerca de duas vezes mais comuns e não é vista transmissão pai-filho.

A Historia do x Frágil: A Genética Molecular Explicada um Padrão de Herança Integrante

Desde século XIX, tem sido observado que existe entre as instituições que cuidam do retardo mental em excesso aproximado de 25% de homens, esse excesso é explicado parcialmente por várias condições ligadas ao X que causam retardo mental. Ela é herdada é caracterizada por uma aparência facial peculiar, com orelhas grandes e face alongada. Das resoluções propostas para resolução desse paradoxo a solução veio com a clonagem do gene da doença e a identificação de uma expansão de repetição.

Herança Ligada ao Y

O cromossomo Y possui algumas dezenas de genes, ou holândricos, forma identificados, e incluem o gene que inicia a diferenciação do embrião em masculino, vários genes que codificam fatores de espermatogênese testículo-específicos  e uma antígeno secundário de histocompatibilidade(HY), com vários genes de manutenção e todos possuem um homologo que escapa da inativação no cromossomo X, transmissão de características ocorre estritamente do pai para o filho.

Citogenética Clinica: A base Cromossômica das Doenças Humanas

             Doenças causadas por alterações no numero ou na estrutura dos cromossomos é citogenética, as anomalias cromossômicas são responsáveis por uma proporção significativa das doenças genéticas. São causas conhecidas que levam tanto ao retardo mental quanto à perda gestacional.

Tecnologia e Nomenclatura em Citogenética

Nossa capacidade de estudar os cromossomos foi melhorada pela visualização dos cromossomos em metáfase, por soluções hipotônicas que causam o aumento do volume nuclear e por técnicas de coloração que evidenciam as bandas cromossômicas. Um cariótipo é a disposição dos cromossomos  ordenados de acordo com o tamanho, dependendo da posição do centrômero, um cromossomo pode ser acrocêntrico, submetacêntrico ou metacêntrico.

Bandeamento Cromossômico

As bandas cromossômicas ajudam a identificar cromossomos individuais e anomalias estruturais nos cromossomos. As técnicas de bandeamento incluem quinacrina, Giemsa, reverso, C e bandeamento NOR. O bandeamento de alta resolução, usando cromossomos em prófase ou prometáfase, aumenta o numero da bandas observáveis.

Hibridização in situ com Fluorescência e Hibridização Genômica Comparativa

A hibridização in situ com Fluorescência(FISH) é uma técnica na qual uma sonda marcada é hibridizada em cromossomos em metáfase, prófase ou interfase, a FISH pode ser usada para testar material cromossômico ausente ou adicional, bem como rearranjos cromossômicos, ela pode ser estendida com múltiplas cores para detectar varias alterações possíveis do numero de cromossomos simultaneamente. Diversas sondas podem ser usadas para retratar cada cromossomo com uma única cor, facilitando a detecção de rearranjos estruturais. A técnica de hibridização genômica comparativa (CGH), na qual DNA de fontes de teste e controle marcados diferencialmente são hibridizados em cromossomos metafásicos normais, permite a detecção de duplicações e deleções cromossômicas.

Anomalias do Numero de Cromossomos

Poliploidia

A presença de um conjunto complexo extra de cromossomos em uma célula, as células que possuem um múltiplo de 23 cromossomos são ditas como euplóides, a triploidia (69 cromossomos) e a tetraploidia (92 cromossomos) são condições poliplóides encontradas em humanos, a maioria das concepções poliplóides abortada espontaneamente, e todas são incompatíveis com a sobrevivência a longo prazo.

Aneuploidia Autossômica

As condições aneuplóides consistem principalmente de monossomias e trissomias, elas são normalmente causadas por não-disjunção. Monossomia  autossômicas são quase sempre letais, mas algumas trissomias autossômicas são compatíveis com a sobrevivência.

TRISSOMIA do 21

A trissomia do 21, que causa a síndrome do Down, é a aneuploidia autossômica mais comum vista entre nativos. Os problemas mais significativos incluem retardo mental, obstrução do trato gastrointestinal, defeitos cardíacos congênitos, infecção respiratória e leucemia. O cromossomo 21 extra é de origem materna em aproximadamente 90% dos casos. Mosaicismo é visto em 2 % a 4% dos casos de síndrome de Down, e é freqüentemente acompanhado de um fenótipo mais brando. Os genes especificos que contribuem para o fenótipo da síndrome de Down estão sendo atualmente identificados.

TRISSOMIA do 13 e 18

Síndrome de Edwards é segunda mais comum, possuem em deficiência no crescimento pré-natal, características faciais peculiares e uma anomalia distinta das mãos que freqüentemente permite ao medico fazer diagnostico inicial.

As trissomias dos cromossomos 13 e 18 são algumas vezes compatíveis com a sobrevida a termo, embora 95% ou mais do fetos afetados sejam abortados espontaneamente, essas trissomias são muito menos comuns ao nasciemnto do que a trissomia do 21, e elas possuem um fenótipo mais seriamente afetado, com 95% de mortalidade durante o primeiro ano de vida, assim como na trissomia do 21, existe um efeito da idade materna, e a mãe contribui com o cromossomo extra em aproximadamente 90% dos casos.

TRISSOMIAS, não-disjunção e Idade Materna

Quase todas as trissomias autossômicas aumentam com a idade materna como resultado de não-disjunção em mães mais velhas, existem poucos evidencias de um efeito da idade paterna sobre a não-disjunção em homens.

Monossomia do Cromossomo X (síndrome de Turner)

A síndrome de Turner é mais comumente causada por um cariótipo 45,X. embora esse distúrbio seja comum à concepção, ele é relativamente raro entre nativivos, refletindo uma taxa muito alta de abortos espontâneos, o mosaicismo, incluindo o mosaicismo plancentario confinado, parece aumentar a probabilidade de sobrevida a termo.

Síndrome de Klinefelter

Os homes com síndrome de Klinefelter (47,XXY) são mais altos do que a media, podem ter uma redução no QI e são normalmente estéreis, a terapia com testosterona e a mastectomia para ginecomastia são algumas vezes recomendadas.

TRISSOMIA do X e Sindrome 47,XYY

Os cariótipos 47,XXX e 47,XYY são vistos em cerca de 1/1.000 mulheres e homens, respectivamente. Cada um envolve uma leve redução do grau do QI, mas poucos problemas físicos

Bibliografia

JORDE, L.B., CAREY, J.C., BAMSHAD, M.J., WHITE, R.L. Genética Médica . 3 a . ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2004.

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